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一代传奇抗抑郁药——氟西汀

2020-06-11 发布于 牟平生活网

一代传奇抗抑郁药——氟西汀

氟西汀(Fluoxetine)是第一个上市的选择性5-羟色胺(5-HT)再吸收抑制剂(SSRI)类抗抑郁药,其药物形态为盐酸氟西汀(Fluoxetine hydrochloride),商品名为“百优解” (Prozac)。自上世纪70年代礼来公司研究开发出氟西汀以来,其创造了诸多辉煌,堪称一代传奇,开辟了抑郁症药物治疗的新篇章。虽2001年后市场有所下滑,但目前仍是抗抑郁治疗常用药物之一。

一代传奇抗抑郁药——氟西汀

发现历程

941股票配资 第一代抑郁症治疗药物为三环类(Tricyclic antidepressants,TCAs)抗抑郁剂,均抑制突触间隙中5-HT和去甲肾上腺素(NA)的再摄取,以增加突触间隙中单胺递质的浓度。科学家认为5-HT再摄取是提升抑郁治疗药效的主要因素。但该类药物具有较为明显的毒副作用。礼来科学家在寻找毒性较小单胺递质再摄取抑制剂过程中,见证了第二代抗抑郁剂选择性5-HT再吸收抑制剂的诞生。

941股票配资 1970年,礼来药物化学家Bryan Molloy和药理学家Robert Rathburn合作开发能够克服TCAs类心脏毒性和抗胆碱能作用的抗抑郁药物。苯海拉明(Diphenhydramine)是抗组胺药物,可治疗鼻塞和过敏。Molloy经研究发现苯海拉明和其它的一些抗组胺类药物能够增强NA并抑制其它单胺类再摄取。Molloy对苯海拉明进行结构改造及优化,经过构效关系研究发现N-甲基乙基胺是发挥药理作用必不可少的药效团,故研究团队保持苯海拉明侧链不变,将苯海拉明的N,N-二甲基-2-(二苯基甲氧基)-乙胺结构演变为苯氧基苯胺母核,设计合成了一系列3-苯氧苯丙氨基化合物。药理测试发现化合物LY94939(又称Nisoxetine)具有与TCAs类抗抑郁药物相同活性,即逆转利血平诱导的小鼠体温降低。体外靶点活性显示,LY94939是一个彻头彻尾的NA再摄取抑制剂,对5-HT和DA均无活性。

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1971年,Molloy结识了另一位导致氟西汀诞生的重要人物——David T. Wong。受Arvid Carlsson发现TCAs类抗抑郁药物Desipramine,Imipramine和Clomipramine在脑切片中5-HT再摄取活性能够增强药物活性启发,Wong认为结构上微弱的变化,有可能使得3-苯氧苯丙氨基系列化合物具有选择性5-HT再摄取活性。于是,在Wong的建议下,又设计合成了五十多个化合物,并对之前3-苯氧苯丙氨基类化合物重新进行了体外5-HT、NA、DA再摄取抑制活性测试。一年后,礼来科学家总结出了3-苯氧苯丙氨基系列化合物构效关系,在这一系列化合物中,发现氟西汀体外5-HT再摄取活性最强。与LY94939和Desipramine不同,氟西汀在利血平诱导的小鼠体温降低中没有显示出活性。

一代传奇抗抑郁药——氟西汀

941股票配资 由上表构效关系可以看出,3-苯氧苯丙氨基化合物中2个苯环均无取代时,其对5-HT和NA的再摄取抑制活性(Ki)分别为102nM和200nM。惊奇的发现,在苯氧基对位引入三氟甲基(此化合物即氟西汀)后,对5-HT再摄取抑制活性提高了6倍(Ki=17nM),同时NA再摄取抑制活性降低了10倍以上(Ki=2703nM)。在苯氧基邻位和间位引入取代基后,5-HT再摄取抑制活性降低;在对位引入F、Cl、CH3、OCH3等取代基后,5-HT活性也有相应下降;在这一系列研究中还发现,苯氧基邻位取代能够增强NA再摄取活性,如Nisoxetine、Tomoxetine。进一步研究结果显示,氟西汀对其它神经递质靶点结合力较弱,具有较强靶点选择性。

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941股票配资 大鼠脑内微透析技术同样显示了氟西汀体外5-HT再摄取抑制后,脑内不同区域5-HT含量增加,进一步验证了此类药物的作用机制。动物体内行为学研究,确正了氟西汀的抗抑郁活性。

一代传奇抗抑郁药——氟西汀

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上市及市场情况

在氟西汀发现14年后,即1986年比利时首先批准其上市用于抑郁症的治疗,1987年底获得FDA批准进入美国市场,商品名Prozac,随后又在英国、法国等许多西方国家上市,目前已在全球销售。1995年4月礼来公司生产的氟西汀首次批准进入我国市场,商品名百忧解(后更名为百优解),剂型为片剂和胶囊,规格为20mg。国内常州四药氟西汀获得首批,目前国内已有十余家药企获的生产批文。

一代传奇抗抑郁药——氟西汀

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941股票配资 由于氟西汀是第一个上市的5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药物,和以往的TCAs类抗抑郁剂具有不同的结构和药理机制。它疗效确切,副反应轻,上市后即受到青睐,销售额逐年大幅增长。1988年全球销售额就突破1亿美元,1989年增到3.5亿美元,成为当年全球30个销售额领先的药物之一。1992年突破10亿美元大关,成为第一个年销售额突破10亿美元大关的中枢神经系统药物。1999年达到26.13亿美元,为全球第6畅销药品。2001年专利到期后,专利药市场销售额下降明显,但氟西汀的总处方量未受影响,而由于非专利药的处方量份额较大,其价格较商标名药又低很多,所以造成了总销售额的下降。随着氟西汀的成功,不少大型制药公司纷纷加入5-HT再摄取抑制剂开发的行列。短短几年,帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、西酞普兰等一系列SSRIs类抗抑郁药纷纷涌入市场。目前SSRIs的“六朵金花”:氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普兰和艾司西酞普兰仍是抑郁症治疗常用药物。

941股票配资 为了应对氟西汀专利到期带来的冲击,礼来一直在寻找能替代它的品种,于是度洛西汀(Duloxetine)应运而生。度洛西汀是一种新颖的抗抑郁药,能选择性抑制5-HT和NA再摄取,2004年8月首次在美国上市,之后销售额一路突飞猛进,很快即成为“重磅炸弹”级产品,创造了继氟西汀之后抗抑郁药销售市场的另一个传奇。

小结

941股票配资 氟西汀作为第一个上市5-HT再摄取抑制剂类抗抑郁药物,其影响力无论是市场规模,亦或对于整个抑郁症药物研发促进,都具有划时代意义。正是由于氟西汀的发现,促进了SSRIs的“六朵金花”的诞生,以及后来的文拉法辛、度洛西汀的问世,氟西汀堪称一代传奇。


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